Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato). Excipiente(s): Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio

Comprimido recubierto con película. Comprimido recubierto con película, de color rosa, en forma de cápsula, marcado en una de las caras con “123”, liso en la otra

Atripla es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Atripla antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral.

La demostración del beneficio de Atripla se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un ensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a Atripla. Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con Atripla en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de Atripla y otros fármacos antirretrovirales.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Posología
Adultos: la dosis recomendada de Atripla es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día. Forma de administración
Se recomienda tragar Atripla entero, con agua.

Se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas. Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz conrespecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse.

Se prevé que la exposición a tenofovir será aproximadamente un 35% inferior después de la administración de Atripla con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos. En pacientes virológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada. Se esperan datos adicionales sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética.

Niños y adolescentes: Atripla no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: no se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en ensayos clínicos de los componentes de Atripla para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Se recomienda precaución en la prescripción de Atripla a pacientes de edad avanzada, teniendo en cuenta que padecen insuficiencia hepática o renal con mayor frecuencia. Ajuste de la dosis: si se administra Atripla concomitantemente con rifampicina, se recomienda 200 mg/día (800 mg total) adicionales de efavirenz.

Insuficiencia renal: Atripla no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil
fumarato que no puede conseguirse con el comprimido de combinación.

Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la farmacocinética de Atripla en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Grado A o B) pueden tratarse con la dosis de Atripla normalmente recomendada. Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz.

Si se interrumpe el tratamiento de Atripla en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis.

Para evitar que se olvide alguna dosis es importante seguir una pauta regular y adecuada en la toma de Atripla. Se debe advertir a los pacientes que si olvidan tomar Atripla, deben tomar la dosis olvidada de inmediato, a menos que falten menos de 12 horas hasta la dosis del día siguiente. En este caso, debe decirse a los pacientes que no tomen la dosis olvidada y que tomen su siguiente dosis a la hora habitual.

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con Atripla, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Atripla no se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT Grado C).

Atripla no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles efectos adversos graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).

Las preparaciones vegetales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) no deben utilizarse mientras que se toma Atripla debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz.

Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben coadministrarse.

General: como combinación fija, Atripla no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan alguno de los mismos principios activos, efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. Atripla no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a Atripla puede llevar una reducción de la respuesta al tratamiento. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

Acidosis láctica: se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente a esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactacidemia sintomática) consisten en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, fracaso hepático o fracaso renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactacidemia sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las aminotransferasas.

Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). La coinfección con el virus de la hepatitis C y el tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo. Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.

Infecciones oportunistas: los pacientes que reciban Atripla o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el
tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH: se advertirá a los pacientes que no se ha demostrado que las terapias antirretrovirales, incluido Atripla, prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otros por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas. Enfermedad hepática: la farmacocinética, seguridad y eficacia de Atripla no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. Atripla está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del citocromo P450 (CYP450), se deben tomar precauciones a la hora de administrar Atripla a pacientes con enfermedad hepática leve a moderada.

Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con Atripla frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC): los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

La seguridad y eficacia de Atripla no han sido estudiadas para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos. La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con Atripla en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Atripla hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con Atripla. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Síntomas psiquiátricos: se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. Se debe aconsejar a los pacientes, que si experimentan síntomas como depresión grave,
psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios.

Síntomas del sistema nervioso: se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración, pesadillas. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina. Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz. Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal: Atripla no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede obtenerse con el comprimido de combinación. Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de Atripla y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal.

Con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Atripla y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) cada cuatro semanas durante el primer año y después cada tres meses. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, se debe considerar monitorizar la función renal con mayor frecuencia.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal) si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Atripla. Puesto que Atripla es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Atripla se debe interrumpir en pacientes con a laramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Reacciones cutáneas: se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de Atripla. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de Atripla a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre.

Aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos debido a la erupción cutánea pueden presentar un riesgo mayor de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento con Atripla.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre l mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IP) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa.

Se deben tener en cuenta los niveles de glucosa en sangre y de lípidos en suero, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8). Efecto de los alimentos: la administración de Atripla con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas. Por lo tanto se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y nucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o nucleótido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocida como neumonía por Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Hueso: en un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal. Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Otros antirretrovirales: no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de Atripla en combinación con otros antirretrovirales. Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina, puesto que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato.

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones: Atripla se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N. Excipientes: este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos Cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero. Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz.

Los estudios convencionales de toxicidad reproductiva/desarrollo con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no mostraron riesgos especiales para los seres humanos Estudios de carcinogénesis utilizando efavirenz mostraron una incidencia aumentada de tumores hepáticos y de pulmón en ratones hembra pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial importancia en humanos. Los estudios de carcinogénesis utilizando efavirenz en ratones machos, y en ratas machos y hembras fueron negativos. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico de efavirenz supera el potencial riesgo carcinogénico en humanos.

Tenofovir disoproxil fumarato no mostró ningún potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad oral a largo plazo en ratas. Un estudio de carcinogenicidad oral a largo plazo en ratones mostró una baja incidencia de tumores duodenales, considerados como relacionados con altas concentraciones locales en el tracto gastrointestinal a dosis de 600 mg/kg/día. Aunque el mecanismo de formación del tumor sea incierto, los hallazgos no parecen ser de relevancia para humanos. Emtricitabina no mostró ningún potencial carcinogénico en estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados en ratas y ratones.

Efavirenz y emtricitabina dieron resultado negativo en ensayos de genotoxicidad convencionales. Tenofovir disoproxil fumarato fue positivo en dos de tres estudios de genotoxicidad in vitro, pero fue negativo en el ensayo in vivo del micronúcleo. La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil
fumarato fue positiva en el ensayo de linfoma de ratón in vitro, con resultados comparables a los obtenidos para tenofovir disoproxil fumarato solo. La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato fue negativa en el ensayo de mutación bacteriana reversa (ensayo Ames).

Se observó hiperplasia biliar en monos Cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13 veces mayores que las obtenidas en humanos a las dosis recomendadas.

Estudios preclínicos de tenofovir disoproxil fumarato realizados en ratas, perros y monos revelaron efectos en hueso y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (ratas y perros). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la densidad mineral ósea. Los mecanismos de estas toxicidades no se comprenden completamente.

Un estudio de un mes en perros utilizando la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, encontró que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los componentes por separado.

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited