Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de leflunomida y 78 mg de lactosa

Comprimido recubierto con película. Comprimido recubierto con película blanco o blanquecino, redondo con un diámetro de unos 7 mm, con la inscripción ZBN en una cara.

La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:

• artritis reumatoide activa como un “fármaco antirreumático modificador de la enfermedad”(FARME)
• artritis psoriásica activa.

El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede producir un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves; por tanto, en estos casos, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función del balance beneficio/riesgo.

Más aún, el sustituir la leflunomida por otro FARME sin realizar el procedimiento de lavado, puede incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso durante un largo período de tiempo después del cambio.

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por especialistas con experiencia en el tratamiento de artritis reumatoide y artritis psoriásica.

El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 o 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 o 6 meses.

No se recomienda la utilización de Arava en pacientes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ). Los niveles de alanina transaminasa (ALT) (o transaminasa piruvato glutamato sérico SGPT) y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en las siguientes situaciones:

• antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,
• cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y
• posteriormente, cada ocho semanas

Posología

El tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días.

• La dosis de mantenimiento recomendada para artritis reumatoide es de 10 mg a 20 mg de leflunomida una vez al día. El tratamiento de los pacientes se puede iniciar con 10 mg o con 20 mg de leflunomida dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.
• La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg una vez al día para pacientes con artritis psoriásica.

No hay un ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.

Administración

Los comprimidos de Arava deben ingerirse enteros con suficiente líquido. La ingesta de alimentos no modifica la absorción de la leflunomida

hipersensibilidad al principio activo (especialmente con historial previo de síndrome de Stevens-
Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) o a alguno de los excipientes.

• pacientes con insuficiencia hepática.
• pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA.
• pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis reumatoide o psoriásica.
• pacientes con infecciones graves.
• pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido a que la experiencia clínica de la que se dispone en este grupo de pacientes es insuficiente.
• pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo en el síndrome nefrótico.
• mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con leflunomida y después de finalizar el mismo mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0,02 mg/l. Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, debe descartarse el embarazo.
• mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

Arava solo debe administrarse a los pacientes bajo supervisión médica.

No se aconseja la administración conjunta con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato).

El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4 semanas. Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el tratamiento con leflunomida. Por tanto, cuando aparezcan estos efectos adversos o si por cualquier otro motivo se necesita eliminar rápidamente del organismo el metabolito A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado. Este proceso deberá repetirse las veces que sea clínicamente necesario.

Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo tanto deseado como no planificado.

Reacciones hepáticas
Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se produjeron durante los primeros seis meses de tratamiento. En estos casos, fue frecuente el tratamiento concomitante con
otros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se cumplan estrictamente las recomendaciones de monitorización.

Los niveles de ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida durante los primeros seis meses de tratamiento con la misma frecuencia que el recuento hemático completo (cada dos semanas) y posteriormente, cada ocho semanas. En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre dos y tres veces el límite superior del rango normal, debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un control de la función hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los niveles de ALT (SGPT) de más de dos veces el límite superior del rango normal, o si se produjeran elevaciones de más de tres veces el límite superior del rango normal debe suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar el periodo de lavado. Después de suspender el tratamiento, se recomienda mantener la monitorización de
las enzimas hepáticas hasta su completa normalización.

Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida A771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia. Arava está contraindicado en los pacientes con hipoproteinemia grave o afectación grave de la función hepática. Reacciones hematológicas
Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con la función alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de la médula ósea, es mayor el riesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos casos, se debe considerar un periodo de lavado (ver más adelante) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.

En el caso de que se produzcan reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debe suspender el tratamiento con Arava y con cualquier medicación concomitante mielosupresora e iniciar el procedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida.

Combinaciones con otros tratamientos
Hasta el momento no se ha estudiado el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las sales de oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina u otros agentes inmunosupresores (a excepción del metotrexato. Se desconoce el riesgo asociado con una terapia de combinación, sobre todo a largo plazo. No se recomienda la combinación de leflunomida con otros FARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad).

Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y tolbutamida.

Cambio a otros tratamientos
Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otro FARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de un período de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órganoespecífica). De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo: metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto, debe
considerarse cuidadosamente si se inicia el tratamiento con leflunomida teniendo en cuenta el beneficio/riesgo que se espere alcanzar y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la fase inicial tras el cambio.

Reacciones cutáneas
En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida. Se han notificado pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson o de necrolísis epidérmica tóxica en pacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones epidérmicas y/o de las
mucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe suspenderse el tratamiento con Arava y con cualquier otra medicación con la que se pueda asociar e iniciar inmediatamente el procedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial llevar a cabo un periodo de lavado completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida.

Infecciones
Es sabido que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como la leflunomida- pueden producir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. En los pacientes tratados con estos medicamentos, las infecciones pueden ser graves y por tanto, pueden requerir un tratamiento precoz y enérgico. En caso de que se presentara una infección grave no controlada, podría ser preciso la interrupción del tratamiento con leflunomida y el seguimiento del procedimiento para realizar un periodo de lavado, tal como se describe más adelante. Los pacientes positivos a la reacción de tuberculina deberán ser controlados estrechamente, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis.

Reacciones respiratorias
Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente fatal, que puede aparecer de forma aguda durante la terapia. Síntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento y para realizar un estudio, si se considera apropiado.

Presión sanguínea
La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica.

Procreación (recomendaciones para los hombres)
Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el varón. Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. A pesar de ello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo. Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días.

En cualquier de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726. Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 después de un intervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l y se espera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del tratamiento, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.

Procedimiento para realizar un periodo de lavado
Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día o como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día. Por lo general, la duración de un periodo de lavado completo es de 11 días. La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.

Lactosa
Arava contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos. Por tanto, se recomienda una monitorización rigurosa de los parámetros de enzimas hepáticos y hematológicos en la fase inicial después del cambio.

En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación de las enzimas hepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones se solucionaron, en 2 pacientes se resolvieron manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3 pacientes se resolvieron al interrumpir el tratamiento con leflunomida. En otros 5 pacientes se observó una elevación de las enzimas hepáticas superior a 3 veces los valores normales. Todas las elevaciones se resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre leflunomida (10 – 20 mg/día) y metotrexato (10 – 25 mg/semana). Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o carbón activo en polvo, ya que se produciría un descenso rápido y significativo de la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver sección 5). Es posible que esto se deba a la interrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal del A771726. Si el paciente está en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticosteroides, puede mantenerse la administración de los mismos después de iniciar el tratamiento con leflunomida.

No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y sus metabolitos. En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos. Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente, el 40%, mientras que el AUC no varió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). En los ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraron concomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9, distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida. En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 μg de etinilestradiol, no se produjo ninguna reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los niveles previstos.

Vacunaciones
No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del tratamiento con Arava, debe tenerse en cuenta que la leflunomida posee una semivida larga.

Las reacciones adversas notificadas frecuentemente (≥1/100 a <1/10) durante el tratamiento con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).

Clasificación de las frecuencias esperadas:

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos cardiacos
Frecuentes: leve aumento de la presión arterial
Raras: aumento grave de la presión arterial

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: leucopenia (leucocitos > 2 G/l)
Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 G/l)
Raras: pancitopenia (probablemente mediada por un mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucocitos < 2 G/l), eosinofilia Muy raras: agranulocitosis

El uso reciente, concomitante o consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un mayor riesgo de reacciones hematológicas.

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: parestesia, cefalea, mareo
Muy raras: neuropatía periférica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo pneumonitis intersticial) que puede
llegar a ser mortal

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal
Poco frecuentes: alteraciones del gusto
Muy raras: pancreatitis

Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida: fallo renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel
Poco frecuentes: urticaria
Muy raras: necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: tenosinovitis
Poco frecuentes: rotura de tendón

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: incremento de CPK
Poco frecuentes: hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Raras: incremento de LDH
Frecuencia no conocida: hipouricemia Infecciones e infestaciones
Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.

Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad del paciente de padecer infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Por tanto la incidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, rinitis, bronquitis y pneumonía). Neoplasias benignas, malignas inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el uso de algunos agentes inmunosupresores.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacciones alérgicas leves
Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis necrotizante cutánea

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)
Raras: hepatitis, ictericia/colestasis
Muy raras: daño hepático grave, tal como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda que puede llegar a ser mortales

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuencia no conocida: leve disminución (reversible) de la concentración de esperma, recuento total de esperma y de la motilidad progresiva rápida

Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: ansiedad

Sanofi-Aventis