Cada vial contiene nominalmente 250 UI* de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 50 UI de octocog alfa. * La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg/proteína. ** Factor VIII humano de coagulación producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final. Excipientes: Contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial.

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo friable de color blanco a blanquecino. Después de la reconstitución, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas y tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII).

ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología
La posología y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

Tratamiento a demanda
La dosis de factor VIII (FVIII) administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0,5

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla 1 como guía de dosificación:

Tabla 1 Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía

La dosis y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor ) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). ). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Profilaxis:
Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En pacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los pacientes. Si no se logran los niveles plasmáticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar un análisis para determinar si hay un inhibidor del factor VIII. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de sustitución de factor VIII puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlo médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia.

Método de administración
ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. En caso de ser administrado por un profesional no sanitario, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.
Se debe determinar la velocidad de administración para asegurar la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, cada vez que se les administre ADVATE se registre el nombre del medicamento y el número de lote administrado.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster

Como con cualquier otro medicamento con proteínas de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa).

Se debe informar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shock anafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un factor VIII a otro en los pacientes que con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. Los pacientes tratados con un factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas.

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) porvial, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

No se han realizado estudios de interacciones con ADVATE.

Como con cualquier otro medicamento con proteínas de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico.

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas al medicamento (RAM) en 27 de 234 pacientes en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayor número de pacientes fueron el desarrollo de inhibidores del factor VIII (5pacientes), todas en pacientes sin tratamiento previo (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 pacientes), fiebre y mareos (en 3 pacientes cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16 aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos

Las frecuencias se han clasificado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Desarrollo de inhibidor
La inmunogenicidad de ADVATE se evaluó en pacientes con tratamientos previos. Durante los ensayos clínicos con ADVATE realizados en 145 pacientes pediátricos y adultos2, diagnosticados con hemofilia A de grave a moderada (FVIII ≤ 2%), con exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo superior o igual a 150 días, sólo un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 UB en el ensayo Bethesda modificado) después de 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. Tampoco se detectó ningún inhibidor de FVIII en 53 pacientes pediátricos menores de 6 años, diagnosticados con hemofilia A de grave a moderadamente grave (FVIII ≤ 2%), con una exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo superior o igual a 50 días.

En pacientes no tratados previamente (naïve) que participan en un ensayo clínico que en la actualidad se encuentra en curso, 5 (20%) de los 25 pacientes que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidores del factor VIII. De estos pacientes, 4 eran de título elevado (≥ 5UB) y 1 era de título bajo (<5 UB). La frecuencia de los inhibidores de FVIII detectados hasta el momento se encuentra dentro del rango esperado y observado anteriormente.

La respuesta inmune del paciente a cantidades mínimas de proteínas contaminantes se analizó mediante el examen de los títulos de anticuerpos para estas proteínas, los parámetros de laboratorio y las reacciones adversas descritas. De los 182 pacientes en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos mediante análisis de regresión lineal y 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos. Un paciente mostró tanto una tendencia ascendente estadísticamente significativa como un pico sostenido en el nivel de los anticuerpos antiproteínas anti-CHO, pero no tuvo ningún otro signo o síntoma que indicara una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. De los 182 pacientes tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa mediante análisis de regresión lineal y dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo. Un paciente mostró una tendencia ascendente estadísticamente significativa y un pico sostenido en el nivel de anticuerpos anti-IgG murina. Cuatro de estos pacientes sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre numerosas exposiciones repetidas al medicamento del estudio.

Como con otros medicamentos administrados por vía intravenosa, con ADVATE se han descrito reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico (frecuencia no conocida), incluyendo anafilaxis/reacciones anafilactoides.

Baxter AG